慢性炎症是对刺激剂、损伤或失调性急性炎症的长期炎症反应。慢性低度炎症与许多复杂疾病有关，包括癌症、心血管疾病（CVD）、呼吸系统疾病，自身免疫性疾病和内分泌代谢疾病。然而，将慢性低度炎症与慢性疾病联系起来的潜在分子途径知之甚少。C-反应蛋白（CRP），一种主要由肝脏产生的急性期蛋白，已被确定为全身炎症的标志物。环境和遗传因素对血清 CRP水平有重大影响。在前期的遗传关联研究中，已经确定了58个独特的位点，使用来自约200，000名欧洲人的数据，解释了约7%的CRP水平变异。尽管如此，这种复杂特征的遗传结构仍没有得到很好的表征。
近日，来自英国伦敦帝国理工学院的研究学者在Nat Commun上发表了一篇题为“Genetic analysis of over half a million people characterises C-reactive protein loci”的研究论文，解开了循环CRP水平的潜在遗传成分可以阐明CRP参与疾病过程的机制，发现了调节炎症的潜在治疗靶点。
在该研究中，研究人员报告了关于CRP水平的最大的全基因组关联研究（GWAS），使用的数据来自英国生物库（UKB）和基因组流行病学中的心脏和衰老研究队列（CHARGE）联盟。此外，他们进行了一系列GWAS后的分析，以阐明研究结果的功能特点，并突出潜在的潜在途径。最后，他们进行了全表型关联研究（PheWAS），从宏观上研究慢性炎症的临床后果，并辅以孟德尔随机化（MR）分析来评估因果关系。
通过对英国生物样本库参与者（N = 427，367，欧洲血统）和基因组流行病学（CHARGE）联盟（总N = 575，531欧洲血统）中关于全身炎症标志物C反应蛋白（CRP）的最大全基因组关联研究（GWAS），他们确定了266个独立位点，其中211个以前没有被报道过。基因集分析突出了42个与CRP水平相关的基因集（p ≤ 3.2×10−6）和组织表达分析表明CRP相关基因与肝脏和全血基因表达有很强的相关性。表型组范围关联研究确定了27项与遗传确定的CRP相关的临床结局，随后的孟德尔随机化分析结果支持与精神分裂症，慢性气道阻塞和前列腺癌的因果关系。
图 双样本孟德尔随机化结果
总之，该研究结果确定了慢性低度炎症的遗传位点和功能特性，并为与一系列疾病的因果关系提供了证据。
参考文献：Said, S., Pazoki, R., Karhunen, V.et al.Genetic analysis of over half a million people characterises C-reactive protein loci.Nat Commun13,2198 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-29650-5
